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              痛風降尿酸藥物的療效評價

              (來源:網站編輯 2020-05-04 19:34)

              文章正文

               

              1. 背景

                  痛風是一種全球性的代謝性疾病,無論是在歐美國家還是在亞洲各國,痛風的患病率都有逐年增高的趨勢。我國高尿酸血癥和痛風的患病率亦呈直線上升趨勢。近年來有統計表明,在所有年齡段痛風總的患病率約為0.84%。不同年齡組高尿酸血癥的患病率有顯著差異,如老年人高尿酸血癥患病率可高達24%以上。血尿酸過高的患者如果不注意飲食控制和治療,約5%~12%最終會發展成為痛風。

                  痛風(gout)是嘌呤代謝紊亂及/ 或尿酸排泄減少所引起的一組疾病,臨床表現為高尿酸血癥(hyperuricemia)和尿酸鹽結晶沉積所致的特征性急性關節炎、痛風石形成、痛風石性慢性關節炎,并可發生尿酸鹽腎病、尿酸性尿路結石等,嚴重者可出現關節致殘、腎功能不全。痛風的生化基礎是高尿酸血癥,高尿酸血癥是指在37℃,pH7.4生理條件下,血尿酸水平超過6.8mg/dl,它可引起痛風關節炎急性發作和反復發作(約60%的痛風急性發作者會在12個月內再次發作),另一方面可引起尿路結石(發生概率是血尿酸正常者的3倍)和尿酸性腎病,出現尿路梗阻或腎功能不全。另外,高尿酸血癥還是包括高血壓和動脈粥樣硬化等心腦血管疾病的獨立危險因素。因此,降尿酸治療是非常必要的。

              2. 降尿酸治療的目標

                  體液中的尿酸濃度高于6.8mg/dl(404umol/L)時就處于飽和狀態,尿酸結晶開始析出,而血尿酸低于6.8mg/dl(404umol/L),就不會發生沉積,因此EULAR認為,降尿酸的目標是把血尿酸降至6mg/dl(360umol/L)以下,但對于已有大量痛風石的患者,為加速痛風石的溶解,目標控制值應降至5mg/dl(297.5umol/L)以下。

              3. 降尿酸治療的藥物

              3.1 抑制尿酸生成藥

                  黃嘌呤氧化酶抑制劑這類藥物包括別嘌呤醇(別嘌醇Allopurinol)、非布索坦(非布司他,Febuxostat)。別嘌呤醇的主要作用機制為抑制黃嘌呤氧化酶,阻斷黃嘌呤轉化為尿酸,減少尿酸的生成,適用于尿酸產生過多、對排尿酸藥物過敏或無效、以及不宜使用排尿酸藥物(如有腎功能不全)的原發性及繼發性痛風患者。別嘌呤醇為目前常用藥物:成人初始劑量為每次50mg,每日1~2次,每周可遞增50~100mg,至每日200~300mg,分2~3次服。每2周測血和尿尿酸水平,如已達正常水平,則不再增量;如仍高可再遞增,但每日最大量不得超過600mg。兒童治療繼發性高尿酸血癥常用量,6歲以內,每次50mg,每日1~3次;6~10歲,每次100mg,每日1~3次。劑量可酌情調整。由于別嘌呤醇及其活性代謝產物氧嘌呤醇均由腎臟排泄,腎功能不全時其排泄減少,所以老年人及肝腎功能受損者應謹慎用藥,并應減少每日用量,嚴重肝腎功能不全者禁用。別嘌呤醇的主要不良反應為藥物熱、皮疹、胃腸道反應、骨髓抑制、肝腎功能損害等,用藥期間應定期檢查血尿常規、肝腎功能等。別嘌呤醇作為痛風的黃金治療藥物廣泛用于臨床,在抗痛風的治療中取得了較好的療效。但由于別嘌呤醇只對還原型的黃嘌呤氧化酶(XOR)有抑制作用,別嘌呤醇(及其活性代謝產物氧嘌呤醇)與黃嘌呤氧化酶相互作用時,黃嘌呤氧化酶的鉬活性中心會自發性氧化而使XOR恢復活性,從而導致別嘌呤醇對XOR的抑制失效。故在采用別嘌呤醇治療時,需要重復大劑量給藥來維持較高的藥物水平,由此會導致藥物蓄積,從而產生藥物毒性。此外,別嘌呤醇為嘌呤類似物,會影響涉及嘌呤及嘧啶代謝的其他酶活性,同時會產生腎毒性,因此新型抗痛風藥物的研制一直是藥物研究的熱點。非布索坦(非布司他,Febuxosta)為最新一代抑制尿酸合成藥物,日本帝人制藥株式會社早在1991年發現非布索坦,該藥是第一個非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑,其化學結構不同于別嘌呤醇,非布索坦首先由日本帝人制藥株式會社于2004年年初在日本申請上市,2008年5月在歐盟獲批,2009年2月獲FDA批準在美國上市,目前已在全球推廣上市。非布索坦是新型的非XOR抑制劑,其對XOR具有高度的選擇性,并對氧化型和還原型的XOR均有顯著的抑制作用。非布索坦在高達100μM的濃度下,對涉及體內嘌呤和吡啶代謝的其他酶活性沒有影響,并且非布索坦對XOR的抑制作用不受酶的氧化還原狀態影響。體外研究顯示:非布索坦與別嘌呤醇相比,不僅具有很高的選擇性而且具有更強的活性。動物研究顯示,非布索坦能顯著降低小鼠、大鼠以及黑猩猩的血液尿酸水平,其作用明顯強于別嘌呤醇。非布索坦以劑量依賴方式降低大鼠血漿尿酸水平,其作用較別嘌呤醇強10倍。非布索坦主要經肝臟代謝,不同程度的腎功能狀況對藥物代謝動力學參數沒有影響,其對腎臟的影響遠低于同類降尿酸藥。APEX研究是評價非布索坦臨床療效的關鍵性研究,該研究將l072例痛風患者(腎功能正?;蜉p度下降)隨機分為5組,分別為:非布索坦(每日80mg、120mg、240mg)組、別嘌呤醇(每日100~300mg)組和安慰劑組,持續治療28周。治療開始時,患者平均血尿酸水平為9.85mg/dl,39%患者血尿酸水平超過10mg/dl,28周時,5組患者血尿酸水平降低至6mg/dl以下的患者比例分別為48%、65%、69%、22%和0,非布索坦組與別嘌呤醇組相比,非布索坦組血尿酸水平降低至6mg/dl以下的患者比例更高,而別嘌呤醇組優于安慰劑組。研究中僅1例患者(非布索坦每日240mg組)出現了與藥物相關的腎功能損害。其他治療相關的不良反應有肝功能異常,頭痛、頭暈、惡心、嘔吐和腹痛。各組間不良反應發生率無顯著差異。研究提示,非布索坦與別嘌呤醇和安慰劑相比,非布索坦在降低患者血尿酸水平方面更有效。非布索坦可用于痛風患者高尿酸血癥的長期控制,但不推薦用于治療無癥狀的高尿酸血癥,推薦劑量為40或80mg,每日1次?;颊呖梢?0mg每日1次為起始劑量,若2周后血尿酸水平仍高于6mg/dl,可將劑量加至80mg,每日1次。輕中度肝腎功能不全無需劑量調整,但不推薦給重度肝腎功能不全患者使用。

              3.2 促進尿酸排泄藥

                  這類藥物包括丙磺舒( p r o b e n e c i d ) 、苯磺唑酮(sulphinpyrazone)、苯溴馬隆(立加利仙,Benzbromarone),主要作用機制為抑制近端腎小管對尿酸的重吸收,以利于尿酸排泄。由于大多數痛風患者屬于尿酸排泄減少型,因此,促進尿酸排泄藥適用于腎功能正?;蜉p度異常,無尿路結石及尿酸鹽腎病患者。應從小劑量開始,逐漸增加劑量,直到血尿酸降低至理想水平。因此,在使用排尿酸藥時,不宜與水楊酸、噻嗪類利尿藥等抑制尿酸排泄的藥物同用,用藥期間加用堿性藥物,如碳酸氫鈉1000~2000mg,每日3次,維持尿pH值在6.5左右,并囑患者大量飲水,增加尿量。如尿液過堿,可形成鈣質結石。①丙磺舒為苯甲酸的衍生物,作用機制主要是抑制尿酸鹽在近曲小管的主動再吸收,增加尿酸鹽的排泄而降低血中尿酸鹽濃度,可緩解或防止尿酸鹽結晶生成,減少關節損傷,促進已形成的尿酸鹽溶解。無抗炎、鎮痛作用,用于慢性痛風的治療。初始用量為250mg,每日2次,1周后增至500mg,每日2次。丙磺舒的主要不良反應為胃腸道反應、皮疹、過敏反應、骨髓抑制等,腎功能不全者禁用。②苯磺唑酮為保泰松衍生物,通過競爭性抑制尿酸在近曲小管主動再吸收,從而增加尿酸從尿中排泄,降低血中尿酸濃度。排尿酸的作用較丙磺舒強,和丙磺舒合用有協同作用。適用于慢性痛風和預防痛風結節的形成。初始用量為每次100~200mg,每日2次,逐漸增至每日300~400mg,時間可用1周,維持量為每次100~400mg,每日2次。苯磺唑酮的主要不良反應為胃腸道反應、皮疹、骨髓抑制等,偶見腎毒性反應,有輕度鈉水潴留作用,對慢性腎功能不全者慎用。③苯溴馬隆為目前常用促進尿酸排泄藥,為苯駢呋喃類衍生物,為近曲小管強效而可逆性的尿酸-陰離子交換劑,能阻斷腎小管對尿酸的再吸收,從而有效降低血尿酸濃度。該藥作用時間較長,初始用量為50mg,每日1次,漸增至100mg,每日1次。苯溴馬隆的主要不良反應為胃腸道反應如腹瀉、過敏性結膜炎、皮疹及粒細胞減少等,中、重度腎功能損害者(腎小球濾過率低于20ml/min)及患有腎結石的患者禁用。

              3.3 促尿酸分解藥

                  這類藥物包括拉布立酶( rasburicase) 和Krystexxa(Pegloticase)。臨床試驗發現,促尿酸分解藥拉布立酶和Pegloticase降尿酸快而強,它們通過使尿酸經尿酸氧化酶作用而氧化生成尿囊素后排出體外。拉布立酶由法國Sanofi-Synthelabo公司開發,2001年6月在德國和英國首次上市,目前國內已上市,為重組尿酸氧化酶,可用于治療和預防具有高危腫瘤溶解綜合征的血液惡性腫瘤患者的急性高尿酸血癥,尤其適用于化療引起的高尿酸血癥患者。拉布立酶的推薦成人劑量為每天0.2mg/kg體重,加入0.9%氯化鈉注射劑50ml中用30min左右輸完,療程為5~7d。它的常見的不良反應有發熱、惡心、嘔吐和皮疹,較少發生腹瀉、頭痛和過敏。Pegloticase由Savient制藥公司開發,是一種由大腸桿菌生產的重組修飾性哺乳動物尿酸氧化酶(即尿酸酶)和單甲氧基聚乙二醇經共價結合后形成的生物制劑。由于尿酸氧化酶能將尿酸轉化成尿囊素,而尿囊素的溶解度較尿酸大得多且易被排泄,加之聚乙二醇化使尿酸氧化酶的半衰期大大延長,故Pegloticas可有效降低血尿酸濃度。Pegloticas用于治療雖經傳統降尿酸藥物(尤其是最大劑量的黃嘌呤氧化酶抑制劑)治療,但仍未達到血尿酸濃度推薦控制目標的成人慢性痛風患者。其主要依據為獲得美國FDA批準的兩項為期6個月的Ⅲ期、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗數據研究。這兩項研究共包括212例雖經傳統降尿酸藥物治療,但仍未達到血尿酸濃度推薦控制目標的成人慢性痛風患者,他們均符合如下入選標準:基線血尿酸濃度≥8.0mg/dl;在過去18個月中至少發生過3次有癥狀的痛風發作或至少有1處痛風石、或已罹患痛風性關節炎;對別嘌呤醇治療有醫學禁忌證或有在以最大醫學適宜劑量的別嘌呤醇治療≥3個月后血尿酸濃度不能正?;?<6mg/dl)史。兩項研究還以是否存在痛風石對患者進行分層,71%的患者在基線時存在痛風石?;颊咴谘芯恐蟹謩e接受Pegloticas每2周靜脈內輸注8mg或安慰劑治療,所有患者都還接受口服抗組胺藥物、靜脈內輸注皮質激素和對乙酰氨基酚(acetaminophen)以預防Pegloticas相關輸注反應以及在開始接受Pegloticas治療之前至少1周即使用1種非甾體抗炎藥物或秋水仙堿(Colchicine)、或同時使用這兩種藥物預防痛風發作,除非有醫學禁忌證或不能耐受。兩項研究的主要療效終點均為在3和6個月至少80%時間內血尿酸濃度<6mg/dl的患者比例;次要療效終點是在6個月后以標準化數字照片評價的Pegloticas治療對痛風石的作用,并定義完全應答為至少1處痛風石100%消退且無新的痛風石形成和任一痛風石都沒有進一步增大。研究證實,接受Pegloticas治療達到血尿酸濃度<6mg/dl 的患者比例顯著高于安慰劑組;在兩項研究中,Pegloticas組在6個月時達到這一主要療效終點的患者比例分別為47%和38%,而安慰劑組的相應指標都為0,對兩項研究數據的合并分析結果顯示,Pegloticas和安慰劑兩組在6個月后的完全應答率分別為45%和8%。由此證實Pegloticas有非常強力的降低血尿酸作用。Pegloticas為靜脈內輸注用藥,推薦劑量為至少每2周1次,用時2h經靜脈輸注8mg??墒够颊呱钯|量改善,疼痛關節數減少,勞動能力增強。其不良反應主要有嚴重心血管事件、輸液反應和免疫原性反應等。臨床推薦如使用Pegloticas治療3個月,患者的血尿酸濃度仍>6mg/dl且有中至重度輸注反應,即應終止Pegloticas治療。

              3.4 其他

                  選擇性腎小管尿酸轉運蛋白l(URATI)是一種有機陰離子轉運體,其在尿酸轉運中起著重要作用。Lesinurad(RDEA594)是一種在研用于治療痛風的增加尿酸排泄口服藥,可抑制腎臟近端小管尿酸轉運子URAT1。既往在痛風患者中進行的探索性研究顯示,別嘌呤醇聯合Lesinurad治療可比單用別嘌呤醇更有效降低血尿酸。隨機雙盲安慰劑對照I期臨床研究顯示,患者接受本品(每日100~400mg)治療10d,血尿酸水平下降45%,且耐受性良好,未見嚴重不良反應發生。Ⅱ期臨床研究顯示,本品治療8d,85.7%患者血尿酸水平降低至6mg/dl以下。近年還發現非諾貝特、阿托伐他汀、氯沙坦、氨氯地平等也有一定的降尿酸作用。

              4總結

                  目前痛風患病率不斷升高,而痛風的標準藥物治療方案在減少炎癥或降低尿酸方面療效有限,臨床較難根治,痛風復發和多種并發癥也是困擾臨床的一大難題。因此,新藥研發非常迫切。了解痛風的發病機制,針對痛風和高尿酸血癥發生發展機制進行新藥開發,是當今抗痛風藥物研究的新熱點。

               

               




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