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    痛風及其藥物治療

    (來源:網站編輯 2020-05-04 19:28)

    文章正文

        痛風是由于嘌呤代謝紊亂造成血尿酸水平過高,或/和尿酸排泄減少導致尿酸鹽結晶沉著于關節及其周圍結締組織而引起病損及炎癥反應的一種疾病。其特征性的病理改變是尿酸鈉鹽沉積,病變主要發生在關節軟骨、骨骺、滑膜、肌腱、血管較稀少的膠原纖維組織及腎臟等部位。隨著飲食結構的變化,攝入動物蛋白及脂肪的增多,高尿酸血癥和痛風的患病率有升高趨勢。有資料顯示,痛風與環境、種族、遺傳等因素有關,且全球痛風的發病率呈現逐漸增高的趨勢。痛風嚴重影響了廣大患者的生活質量,本文就痛風的發病機理,藥物的使用及研究進展作一綜述。

    1 痛風歷史

        早在公元前第五世紀Hippocrates就記載了痛風,l2世紀出現“gout”一詞。1679年荷蘭的Leeuvenhoek用顯微鏡首次觀察到尿酸鈉的棒狀結晶;1976年瑞典化學家Scheele發現尿酸;1848年英國Garrod醫師測出血液中有尿酸的存在;1899年德國Freudveiler證實注射尿酸鈉結晶會引起急性關節炎;1907年德國Emil Fischer提出嘌呤-尿酸的完整代謝途徑;1929年Thannhauser提出尿酸的排泄理論;1949 年Benedict&Sorenson用放射性物質研究體內尿酸的產生與排泄及每日周轉量;1961年Mccarty&Hollander使用偏光顯微鏡直接觀察到痛風石中的尿酸鈉鹽結晶。隨后陸續研究了尿酸鹽結晶誘導的炎癥細胞的激活與一系列炎性介質的釋放,但這些研究仍不能完全闡明痛風的病理生理過程。隨著對痛風分子水平的病理生理研究的不斷深入,認識該病的發病機理將會逐步加深。

    2 痛風的主要病理變化

        典型痛風的自然病程一般可分為無癥狀性高尿酸血癥、急性痛風性關節炎、間歇期痛風、慢性痛風石性痛風和痛風性腎病幾個階段。尿酸鈉鹽(monosodium urate,MSU)沉積是痛風的特征性病理改變。除中樞神經系統由于血腦屏障的原因導致尿酸水平很低不出現尿酸鹽沉積外,幾乎所有的組織都可以出現這一病理改變。病理變化主要是急性發作期大量炎癥細胞浸潤、尿酸鹽沉積組織局部壞死,繼而組織間質膠原纖維樣變性、增生,形成異體肉芽腫。在酗酒、創傷、受涼、過度運動、高嘌呤飲食、藥物、某些疾病等誘發因素作用下,沉積的尿酸鹽結晶可以發生脫落,進入滑膜液中。尿酸鹽結晶在滑膜液中可與免疫球蛋白(IgG)結合后形成具有高度抗原性的尿酸鹽-IgG復合物。此復合物被滑膜襯里細胞吞噬后,可釋放出多種的炎癥介質,包括前列腺素E2、白三烯、白細胞趨化因子等等,導致單核吞噬細胞系統的多樣核白細胞、巨噬細胞等趨化、單向游走和吞噬,引起更多炎癥介質釋放,從而引起一系列炎癥反應。表現為局部充血、水腫、大量炎癥細胞浸潤、纖維素滲出,同時沉積部位出現明顯紅腫。又由于前列腺素等的作用,可出現劇烈疼痛和局部溫度升高。因此,探討該病的發病機理,將為該病的防治及新藥的研發提供重要線索。

    3 痛風發病機理

    3.1 高尿酸血癥高尿酸血癥的發生與多種因素有關。尿酸是人類嘌呤代謝的終產物,人體的尿酸有兩個來源,由體內合成尿酸,或核酸分解代謝產生尿酸(內源性),約占體內總尿酸的80% ,從嘌呤或核蛋白的食物中核苷酸分解而來(外源性),約占體內總尿酸的20% 。尿酸生成過多,有先天性酶的缺陷,也有繼發各種疾病等因素?,F已證實的有下列幾種酶:(1)5-磷酸核糖焦磷酸(PRPP)酶活性過高,PRPP合成過多,嘌呤合成增加,產生過多的尿酸 。(2)次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(HPRT)活性低,或HPRT基因突變,使鳥嘌呤和次黃嘌呤轉變成核苷酸減少,導致尿酸升高。(3)腺嘌呤磷酸核糖轉移酶(APRT)活性低,腺嘌呤轉化為腺苷酸減少。(4)黃嘌呤氧化酶(XO)活性增加,由次黃嘌呤轉化的尿酸增加。正常人體內尿酸池平均為1 200 mg,每天產生750mg,排出500~1 000 mg。70% 的尿酸經腎臟排泄,大部分以游離尿酸鹽形式隨尿排出,小部分由白細胞的過氧化酶降解為尿囊素和二氧化碳排出體外;30% 經膽道和腸道排泄。腎臟尿酸排泄通過腎小球濾過(95%左右),近端腎小管回吸收和分泌、集合管回吸收來完成,總排泄量約占濾過的6% ~10%。

        尿酸在體液中的溶解度較低。當pH 7.4時,尿酸最高溶解度是0.38 mmol/L,高濃度會形成過飽和狀態,以尿酸鹽的形式沉積。尿酸在尿中的溶解度與尿液的pH也有直接關系。當pH 5.0時,游離尿酸僅15% ,pH 6.6時,幾乎全部尿酸均處于游離狀態。尿酸排泄減少主要由于腎小管尿酸分泌減少、腎小球濾過率減低、腎小管重吸收增加等因素,導致血尿酸升高。

        總之高尿酸血癥的發病原因既有內在的因素,也有外源的因素。研究高尿酸血癥的發病機理,將為臨床治療提供新的思路。

    3.2 急性痛風關節炎癥急性痛風關節炎癥時,尿酸鹽結晶在滑膜液中可與免疫球蛋白(IgG)結合后形成具有高度抗原性的尿酸鹽-IgG復合物。此復合物被滑膜襯里細胞吞噬后,可釋放出多種的炎癥介質,包括前列腺素E 、白三烯、白細胞趨化因子等等,導致單核吞噬細胞系統的多形核白細胞、巨噬細胞等趨化、單向游走和吞噬,引起更多炎癥介質釋放,從而引起一系列炎癥反應。其可能的發病機理涉及多種炎癥細胞與細胞因子、粘附分子、趨化因子等之間的復雜的相互作用。

    4 病人基因變化

        N5,NIO一亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)是一種重要的一碳單位代謝酶,催化體內N5,N10一亞甲基四氫葉酸生成N5·甲基四氫葉酸。對MTHFR基因C677T突變研究發現,突變后MTHFR活性降低,血漿同形半胱氨酸水平升高與高尿酸血癥相關。對日本老年男人MTHFR基因研究結果提示,MTHFR基因C677T突變可能是日本老年男性高尿酸血癥的一個危險因素 。髓囊2型腎病和家族幼年高尿酸血癥腎病都是以幼年發生高尿酸血癥、痛風、和漸進性腎衰為特點的常染色體顯性腎病 。研究髓囊2型腎病和家族幼年高尿酸血癥腎病家族基因發現,這兩種疾病是由于尿調節素基因突變而產生,該基因突變也可導致高尿酸血癥、降低尿酸排泄和腎衰。對臺灣土著痛風家族血液研究表明,家族性痛風的遺傳易感位點位于染色體lq21 。高尿酸血癥與肥胖、腎病、高脂血癥、和動脈硬化密切相關,對210名土耳其男性和女性研究發現,瘦素可能通過直接減少尿酸的腎臟排泄而導致高尿酸血癥。

    5 痛風治療藥物

        目前痛風尚無根治辦法,現行治療的目的是及時控制痛風關節炎急性發作并降低血尿酸水平,以預防尿酸鹽沉積、關節破壞及腎臟損害。

    5.1 降尿酸藥物促尿酸排泄:主要有丙磺舒、硫氮唑酮、苯溴馬隆、苯磺唑酮等。1950年Talbott等發明了第一個能夠降低尿酸的藥物丙磺舒(Probenecid),丙磺舒可抑制尿酸鹽在近曲腎小管的重吸收,增加尿酸鹽的排泄,使血漿尿酸濃度降低,從而減少尿酸的沉積。但有很多不良反應和禁忌證。1970年Labaz等發現苯溴馬隆(Benzbromarone),該藥具有強烈促進尿酸排泄作用。尿酸生成抑制劑:1961年Rundles等使用別嘌呤醇(Allopurino1)抑制尿酸合成來降尿酸取得成功,別嘌呤醇為黃嘌呤氧化酶抑制劑,可被黃嘌呤氧化酶氧化成別黃嘌呤(alloxanthine),它與酶活性中心的Mo(IV)牢固結合,從而使Mo(IV)不易轉變成Mo(VI),使次黃嘌呤轉變成尿酸的生成過程受阻而減少尿酸生成。別嘌醇只有降低血尿酸的作用,對痛風急性發作時的關節紅、腫、熱、痛等癥狀無效。別嘌醇也有很多不良反應,諸如肝細胞損害、骨髓抑制、肝功能異常、白細胞及血小板減少等。

    5.2 急性痛風消炎藥 急性期的消炎止痛藥主要有:秋水仙堿、非甾體抗炎藥、腎上腺皮質激素等。

        秋水仙堿為有絲分裂抑制劑,與微管蛋白結合形成二聚體,阻止有絲分裂紡錘體形成,同時影響細胞內細胞器移動和物質轉運,阻止超趨因子的釋放,使多形核白細胞的游走、趨化、粘附及吞噬活力降低,從而起到急性抗炎作用。

        傳統的非甾體抗炎藥是控制痛風急性發作的一線用藥,主要通過抑制COX-2減少炎性致痛物質前列腺素的合成,并減少其在關節周圍的堆積,從而達到抑制炎癥,緩解疼痛的功效。但同時對COX-1也有抑制作用,減少了生理性前列腺素的合成,從而不易維持如胃粘膜的完整性等其他內環境的平衡。如炎痛喜康、消炎痛等,常出現惡心、嘔吐、胃痛、腹瀉、便秘等。新型特異性的COX-2抑制劑羅非昔布、塞來昔布等,理論上對COX-1無抑制作用,故保證了生理性維持內環境均衡的前列腺素合成,并克服了較多傳統NSAID的副作用 。

        此外,在研的治療藥物尚有基因治療等。如造血前列腺素D合成酶(H-PGDS)是前列腺素D生成的一個關鍵酶。注射尿酸鹽結晶引起氣囊周圍的軟組織和滲出細胞H—PGDS迅速降低;而在炎癥早期,IL-1β、巨噬細胞炎癥蛋白2(MIP-2)的表達及滲出細胞明顯增加。研究結果提示,用H-PGDS基因治療炎癥性疾病可能是有效的。在尿酸鹽結晶誘導的鼠氣囊模型中,IL-10似乎可部分通過減少趨化因子KC的產生抑制中性細胞的募集。結果提示用IL-10基因治療炎癥性疾病是有益的。

    6 結語

        痛風發病的重要發病機理是尿酸鹽結晶誘導單核巨噬細胞、軟骨細胞等炎癥細胞的激活并產生一系列促炎性細胞因子、粘附分子、基質蛋白降解酶和趨化因子等炎性介質,促進炎癥的進一步發生與發展。其中介導炎性分子表達的信號轉導通路主要有:MAPK 家族的Ras—MAPK、Pho-JNK、PI3K-p70s6k等,而對G蛋白介導的信號轉導通路研究較少。目前,尚有很多分子機制不明確,有待進一步深入研究,這不僅可闡明該病發病機理,而且還可為該病的治療提供有益的藥物作用靶標和研發新藥的思路。

     


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