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    治療痛風藥物研究進展

    (來源:網站編輯 2020-05-04 19:27)

    文章正文

        痛風(gout)是嘌呤類物質代謝紊亂,血尿酸濃度持續增高導致尿酸鹽結晶沉積軟組織所致的一組代謝性疾病。臨床上表現為高尿酸血癥(hype—ruricemia)、痛風性急性關節炎、痛風石沉積、特征性慢性關節炎和關節炎畸形,常累及腎,引發慢性間質性腎炎和腎尿酸結石,痛風性關節炎常為該綜合征的首發表現。痛風的生化標志是高尿酸血癥,與高血壓、高血脂、動脈粥樣硬化、肥胖、胰島素抵抗的發生密切相關,已成為威脅人類健康的嚴重代謝性疾病。近年來,全球痛風發病率明顯增加,尤其在發達地區,我國富裕城區的痛風發病率明顯高于農村,痛風已逐漸成為一種富貴病。然而,目前治療高尿酸血癥的藥物有限,且毒副作用大,患者常常不能耐受。因此,隨著高尿酸血癥發病機制的研究不斷深入,抗痛風藥物的研究也日益受到關注。

    1 痛風分類,分期及藥物研發現狀

        痛風可分為原發性和繼發性兩大類。繼發性痛風是由于某些疾病或藥物導致尿酸排泄減少,從而形成高尿酸血癥所致的痛風 。原發性痛風發病因素主要有尿酸排泄減少和尿酸生成增多兩個方面,通常是在遺傳基礎上,與環境因素密切相關的一組異質性疾病,遺傳因素決定了個體對痛風的易感性,而多種環境因素可能是觸發痛風發作的外部原因。原發性痛風一般分為無癥狀期、急性關節炎期、間歇期及慢性關節炎期。

    1.1 原發性痛風的分期治療

    1.1.1 無癥狀期的處理 主要是飲食治療和注意避免誘發因素如酗酒等,同時積極治療肥胖、高血壓、高血脂癥、糖尿病等。

    1.1.2 急性發作期的藥物治療 急性期藥物治療的主要目的是控制癥狀,常用藥主要有秋水仙堿、解熱鎮痛藥、糖皮質激素和其他鎮痛藥。

    1.1.2.1 秋水仙堿 秋水仙堿是從秋水仙的球莖和種子中提取出的一種生物堿。為治療痛風急性發作的首選藥,它可以抑制尿酸鹽結晶引起的白細胞增加,具有消炎止痛的作用,但副作用很大,常見不良反應有惡心、嘔吐、腹瀉、痙攣性腹痛。由于秋水仙堿的治療劑量與中毒劑量十分接近,近年來正逐漸被其他抗痛風藥物取代。

    1.1.2.2 非甾體類抗炎藥(NSAIDs) 其作用機制主要通過抑制環氧化酶(cyclo—oxygenase,COX),減少花生四烯酸的代謝產物(前列腺素)的產生,從而發揮抗炎、解熱、鎮痛的功效。一般只短期內緩解疼痛,能緩解關節的紅、腫、熱、痛等炎性癥狀,改善某些肌肉、骨骼和關節的功能,并可有效地防止水腫。

        傳統的非甾體類抗炎藥主要有吲哚美辛、萘普生等,它們因COX-1受到抑制,易引起胃腸道出血、腎臟損傷、充血性心力衰竭等多方面的副作用。新的NSAIDs主要選擇性抑制COX-2,胃腸道不良反應降低一半,而臨床療效不亞于非選擇性NSAIDs 。目前臨床上常用藥主要是昔布類如塞來昔布、羅非昔布、依托考昔(etoricoxib)等,但這類藥物在心血管方面的副作用十分顯著,因此非甾體類抗炎藥的應用受到了巨大限制。

    1.1.2.3 糖皮質激素或促腎上腺皮質激素 嚴重急性痛風發作,伴有較重全身癥狀,而秋水仙堿或NSAIDs治療無效或不能耐受者,用這類藥物全身給藥效果良好,但容易引起腎臟疾病、胃腸道潰瘍和出血、皮膚炎癥等不良反應, 藥后易發生反彈,不易長期使用。

    1.1.2.4 氨基葡萄糖(glucosamine) 選擇性作用于骨性關節炎,具有治療與修復結締組織、消炎止痛作用,其消炎止痛作用與非甾體類消炎藥相似 ,但無胃出血等不良反應,且耐受性良好,它能降低痛風等引起的骨關節炎、關節腫脹與疼痛、關節僵硬等癥狀,顯著改善患者的生活質量。

    1.1.2.5 IL-1抑制劑 尿酸鈉誘導關節組織巨嗜細胞分泌產生白細胞介素-1,誘導其它巨嗜細胞釋放腫瘤壞死因子、白細胞介素-6等炎性介質產生炎癥反應。IL-1受體拮抗劑就是針對炎性細胞因子治療的一類新型抗痛風藥物。Rilonacept是由美國食品藥品管理部門在2008年批準上市的IL-1受體拮抗劑;IL-11β抗體Canakinumab于2009年被批準上市;另外還有Anakinra,實驗表明它們對急性痛風具有良好的治療效果。IL-1抑制劑適用于一些不能耐受傳統抗痛風藥的人群,但是此類藥物研發成本很高,給藥方式局限,其可行性受到質疑。

    1.1.3 間歇期和慢性期痛風的藥物治療 上述控制急性期炎癥的藥物大多不能降低血尿酸水平,因此急性發作控制后必須積極尋找引起高尿酸血癥的原因,使血尿酸維持正常水平,以免導致急性痛風的慢性化和并發癥的發生,旨在長期有效的使血尿酸水平<6 mg/dl,進行長期的降尿酸治療,預防尿酸鹽的進一步沉積造成關節及腎臟損害,預防痛風急性發作。降低尿酸的藥物主要包括促進尿酸排泄和抑制尿酸生成的藥物。

    1.1.3.1 促進尿酸排泄的藥物 此類藥物主要通過抑制近端腎小管對尿酸的重吸收而促進尿酸排泄。最大缺點是能引起尿酸鹽晶體在尿路的沉積,引發腎絞痛和腎功能損害。適用于血尿酸增高,腎功能尚好,每日尿酸排出不多的患者。由于使用該類藥物的患者尿中尿酸濃度增加,因此在服藥期間應多飲水,服用堿性藥物堿化尿液。主要有磺酰類化合物丙磺舒;苯溴香豆酮類苯溴馬隆。

        苯溴馬隆(benzbromarone):其作用機制與丙磺舒相似,但在腎功能不全患者中比丙磺舒更有效,主要不良反應為胃腸道癥狀,歐洲臨床研究發現,苯溴馬隆有引起爆發性肝炎的危險。

        氯沙坦(losartan):兼有降尿酸作用的藥物,是一種既能降壓又能改善和糾正高尿酸血癥的藥物,屬于非肽類血管緊張素受體(AT1)拮抗劑,其降低血尿酸的機制為阻斷尿酸重吸收的陰離子交換途徑,從而阻斷尿酸在近曲小管的重吸收比例達40% ,使尿酸排泄增加。這類藥作用靶點為腎近曲小管上尿酸鹽轉運體,是降尿酸藥研發的重要靶標。

    1.1.3.2 抑制尿酸生成的藥物 適用于尿酸生成過多者或不適于使用促進尿酸排泄藥者。常用的藥物有:別嘌呤醇(altopurinol):其基本藥理作用是競爭性抑制黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XOD),阻斷次黃嘌呤和黃嘌呤轉化為尿酸,發揮降低血尿酸濃度的作用,有肝臟、骨髓毒性和變態反應等不良反應。

        奧昔嘌呤(oxypurino1):為別嘌呤醇的活性代謝物,對黃嘌呤氧化酶有更強的抑制作用,適用于別嘌呤醇治療無效的患者。

        非布索坦(febuxostat):是一種新型的非嘌呤類選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑,通過抑制XOD的活性來減少尿酸生成,其抑制XOD的IC50值為14 nmol/L,活性明顯高于別嘌呤醇(IC50為59 µmol/L);在輕微、中度的肝腎損傷的測試組中的AUC并未顯著改變,肝腎損傷患者亦可服用本品,對大部分患有高尿酸血癥和痛風的患者安全有效。本品不良反應大多輕微,常見的有腹瀉、疼痛、頭痛、關節及肌肉骨骼系統癥狀,有關研究顯示服用非布索坦的患者有較高的心血管事件發生率。

    1.1.3.3 尿酸氧化酶 因人體內缺乏此酶,不能將嘌呤代謝產生的尿酸氧化分解為極易溶于水的尿囊素隨尿排出體外。通過補充尿酸氧化酶將體內尿酸分解為尿囊素排出體外而降尿酸,這是高尿酸血癥治療的又一策略,目前主要有重組黃曲霉菌氧化酶、聚乙二醇(PEG)化重組尿酸氧化酶。兩者均有快速、強大的降尿酸作用,主要用于重度高尿酸血癥、難治性痛風、有痛風石并可能逐漸溶解的患者。因降尿酸作用快,易誘發痛風急性發作,這類藥具抗原性,易引起超敏反應和耐藥。例如,拉布立酶是一種黃曲霉尿酸酶,但是由于其容易引起超敏反應,價格昂貴,因此其臨床廣泛使用受到了限制 。PEG重組尿酸氧化酶,目前正處于臨床試驗階段,該藥通過對尿酸酶進行PEG修飾,延長尿酸酶半衰期,維持其穩定性從而降低血清中尿酸的含量,治療高尿酸血癥。

    1.1.3.4 雌激素  一般男性發生痛風的危險性是女性的20倍,發病明顯早于女性,這是因為雌激素對尿酸有清除作用,如:雌二醇和乙烯雌酚,具有促進腎臟排出尿酸的作用,患高尿酸血癥的絕經后婦女應用激素替代治療,亦可降低血尿酸水平。

    1.1.3.5 促尿酸腸道排泄藥 痛風患者的腸道對尿酸的分解排出會代償性增加,當血尿酸急劇升高或嚴重的腎功能不全時,進入腸道的尿酸量顯著增加,超出腸道排出的能力,此時服用活性炭類吸附劑,可吸附尿酸等有害物質,促進腸道尿酸的排泄,如愛西特(medicinal charcoal capsules)等。

    1.1.3.6 中藥與天然產物 我國醫學對高尿酸血癥、痛風的臨床治療積累了一定的經驗,近年來,由于中醫藥天然藥物治療痛風療效確切,方法多而毒副反應少,顯示出較大的優勢,越來越受到人們的關注。目前從中草藥及天然藥物中尋找新型抗痛風和高尿酸血癥藥物成為藥學研究的一個熱點。

        Tian等,對短葶山麥冬水提物及其有效部位抗炎活性研究中發現,短葶山麥冬具有顯著體內外抗炎活性,其主要活性部位和成分為總皂苷和Lm-3,單次灌胃給予短葶山麥冬水提物(336和672 mg/kg),總皂苷(23.2 mg/kg),主要成分Lm-3(4.6 mg/kg)采用二甲苯誘導小鼠耳廓腫脹和角又菜膠或組胺誘導小鼠足跖腫脹模型,結果顯示三組分均明顯抑制組胺致小鼠足跖腫脹;Lm-3(0.01、0.1、1µmol/L)體外顯著抑制TNF-α或PMA誘導的HL-60與ECV304細胞的粘附作用,提示其抗炎機制可能與調節蛋白激酶C通路等有關,結果證明短葶山麥冬具有顯著體內外抗炎活性,為其臨床應用于治療炎性疾病提供藥理學依據。姚佳等 對大葉秦艽(Gentiana macrophyllaPal1)、麻花秦艽(G.straminea Maxim)、粗莖秦艽(G.crassicaulis Duthie ex Burk)、甘南秦艽(G.annanensis)、黃管秦艽(G.officinalis H.Smith)和管花秦艽(G.siphonantha Maxim ex Kusnez)6種秦艽鎮痛和抗炎活性進行了比較,6種秦艽醇提物(6.0g/kg),對二甲苯所致小鼠耳廓腫脹的影響,考察其抗炎效果,抑制率最高可達60.59% ,鎮痛實驗中,注射粗莖秦艽組小鼠扭體次數比對照組減少10次,與生理鹽水對照組對比具有極顯著差異(P<0.01),其余組小鼠扭體次數在5—7次,得出結論:他們均有較強的鎮痛、抗炎活性,這與中藥秦艽“祛風濕、止痹痛”功能一致。廉蓮等以黃柏及其不同炮制品的提取物灌胃,觀察黃柏樣品(鹽制黃柏、清炒黃柏、水煎液),對大鼠的血清尿酸、肌酐濃度及關節腫脹指數,以及對急性痛風性關節炎模型大鼠關節腫脹度的影響;結果顯示:各樣品灌胃組的血尿酸水平為:生黃柏(1 14.03土40.05 U/L)、鹽黃柏(95.55±24.29 U/L)、炒黃柏(1l8.25±35.68 U/L)與秋水仙堿對照組(100.10±41.24 U/L)相當或低于對照組,說明三個提取物均有較好的降尿酸作用,以鹽黃柏效果最好,其降尿酸水平優于秋水仙堿對照組,使尿酸水平降至近空白對照組(93.45±22.35 U/L);24 h后生黃柏、鹽黃柏、炒黃柏組的大鼠足趾腫脹度分別為0.314、0.329、0.322,相對陽性對照組的0.351,足趾腫脹度明顯減小,消炎效果優于秋水仙堿組。

        因此,黃柏及其不同炮制品均能明顯降低高尿酸血癥模型大鼠的尿酸和肌酐水平,抑制急性痛風關節炎模型大鼠的關節腫脹。以上實例都是單味藥,處于基礎研究階段。

        常見抗高尿酸血癥的中藥及其有效成分很多,如買麻藤、肉桂細枝、木通科植物串果藤(Sino—franchetia chinensis)莖的甲醇提取物,全緣黃連木和腺葉忍冬乙酸乙酯提取物的XOD半數抑制濃度分別為20 mg/L和35.2 mg/L,二妙丸、野菊花、澤蘭、虎杖水提取物 ;芹菜籽的醇提物 ;從葡萄籽提取的原花青素,植物提取的黃酮類如槲皮素、木犀草素、桑黃素、紫槲皮苷、白藜三醇 ;苯酞類如川芎嗪,正丁基苯酞、苯丙素苷;香豆素類,均可降低高尿酸血癥模型小鼠血液尿酸水平 ;從而達到抗痛風的目的。蒼術、金錢草、萆薢等提取物通過促尿酸排泄從而降低體內尿酸含量。

        在民間及中藥臨床上常用一些復方進行綜合治療高尿酸血癥及痛風,效果更顯著。薛莎等 ,探討由江陰制藥廠生產的上市藥物,伸筋草、車前子、秦皮、絡石藤等中藥組方(簡稱伸秦組方)對高尿酸血癥小鼠的影響及作用機制。實驗采取聯合使用腺嘌呤、乙胺丁醇、酵母膏連續灌胃給藥,制備小鼠高尿酸血癥模型,同時給予西藥(別嘌呤醇、苯溴馬隆)和中藥伸秦組方進行對照,26 d后檢測各組小鼠的血清尿酸值和黃嘌呤氧化酶(XOD)、腺苷脫氨酶(ADA)的活性并取。腎臟做組織切片,在光鏡下觀察其組織變化。結果顯示,伸秦組方能降低小鼠血尿酸(與模型組比,P <0.01),在抑制ADA和XOD活性方面優于其余各組(P<0.01),ADA活性分別為:空白組(0.347U/mgprot),模型組(0.434 U/mgprot),別嘌呤醇(0.556 U/mgprot),苯溴馬隆(0.502 U/mgprot),中藥伸秦組方(0.344 U/mgprot),以上數據表明,中藥組小鼠腎臟中尿酸結晶較西藥組少,腎臟損害較小,綜上可以得出結論,伸秦組方可以治療高尿酸血癥和痛風,并有良好的腎臟保護作用,效果優于傳統西藥。楊和金等 對處于基礎研究階段,由山慈菇、七葉蓮莖葉、黃柏等8味中藥組成的復方制劑痛風液,進行了痛風性關節炎的實驗研究。為了驗證該制劑的臨床療效,并將其開發成中藥新藥,實驗采用微晶型尿酸鈉誘導的大鼠、小鼠、家兔急性痛風性關節炎模型;結果:痛風液3個劑量組大鼠關節組織中的IL-1β和TNF-α水平有降低趨勢,血尿酸水平介于模型組與對照組之間;在不同時間點對尿酸鹽誘導的小鼠足腫脹均有顯著抑制作用;使家兔關節腔中的白細胞數量明顯減少。表明痛風液對微晶型尿酸鈉所致的急性炎癥具有顯著的改善,有抗痛風性關節炎作用,效果優于傳統西藥吲哚美辛。另外還有痛風顆粒等復方中藥,具有抑制XOD酶的活性,利尿和促進尿酸的排泄,改善腎功能等作用。這些中藥提取物。中藥復方療效明顯,毒副作用不明確,為高尿酸血癥和痛風的治療提供新的方案。

        根據文獻及本課題組研究發現芹菜籽提取物具有顯著抗痛風作用。前期研究發現:芹菜籽中主要成分有苯酞類如芹菜甲素、芹菜乙素、新蛇床內酯等;黃酮類如柯伊利素、芹菜素、木犀草素及其葡萄糖苷等;香豆素類如傘形花內酯、佛手柑內酯等。苯酞類、黃酮類和香豆素類化合物均對黃嘌呤氧化酶有不同程度的抑制作用,芹菜籽提取物可以降低高尿酸血癥大鼠血清中尿酸的含量以及對腎功能損害有一定的保護作用 。

    1.2 繼發性痛風治療 繼發性痛風的治療須注意三點:妥善處理原發疾病,如血液病化療方案應個體化;藥物干擾腎小管排泄者需停用強效利尿劑等;用治療原發性痛風的方法進行治療,通常采用尿酸生成抑制藥,保持充足尿量以堿化尿液。當尿液pH值為6.75時,尿液中的尿酸90% 呈游離狀態,易于排出;而當尿液pH值為4.75時,尿液中的尿酸90% 呈結合狀態的尿酸鹽,易沉積于腎臟并損害腎臟。因此,堿化尿液有利于促進尿酸排出,是降低血尿酸、預防痛風發病的一種有效方法。對有腎實質損害的繼發性痛風,宜酌情減少別嘌醇用量,因其代謝產物氧嘌醇會加重腎損害。嚴重。腎損害者可考慮透析治療。

    2 展望

        雖然臨床已有一些防治痛風的西藥,使痛風的癥狀得到控制,但更多的臨床資料表明,由于現有藥物的限制,不良反應以及該病治療藥物品種少,導致藥物選擇受限,使痛風沒有得到很好的預防和治療。

        因此,從中藥天然藥物中探索開發高效低毒治療痛風的新藥是目前研究的一個熱點。

        芹菜作為食品,廣受大家歡迎,其種子芹菜籽含有防治痛風的活性成分,對其進行深入研究具有深遠的意義。因此,可以通過高通量篩選,繼續探索發現類似于芹菜籽等有降尿酸或者黃嘌呤氧化酶抑制活性的天然植物,并從植物中提取分離抗痛風活性成分,通過分離得到這些高活性的單體或者有效組分,是開發高效低毒防治痛風新藥的一個有效途徑。

     


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