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    抗痛風藥與藥物性肝損害

    (來源:網站編輯 2020-05-04 19:21)

    文章正文

    一、抗痛風藥引致藥物性肝損害的發生率

            據對1989~1998年間藥物性肝損害的全日本調查統計,由單種抗痛風藥即高尿酸血癥治療藥引起者僅有l2例,占0.71% ;但另據對4458例應用抗痛風藥治療歷時1年的肝損害發生率為3.3% 。一般使用的苯溴馬?。?a href="/knowledge/1.html" title="Benzbromarone">Benzbromarone,Urinom)和別嘌醇(Allopurinol,Zyloric)兩者的肝功能損害頻率似無差別。

    作者(新山豪一)單位(川崎醫大附屬醫院消化內科)在過去9年間內治驗藥物性肝損害患者104例[平均年齡56.5±18.5歲(19~84歲)],起因藥物有多種,其中抗生素占20例,解熱鎮痛藥占l9例,抗痛風藥4例。

    二、抗痛風藥種類及其所致藥物性肝損害

            抗痛風藥依其作用機制分類為尿酸排泄促進藥和尿酸生成抑制藥,前者現有苯溴馬隆、丙

    磺舒(Probenecid)和布可隆(Bucolome)3種,尤以苯溴馬隆的使用率為高。屬于尿酸生成抑制藥的,目前僅有別嘌醇。苯溴馬隆系在肝內代謝,排泄于膽汁;別嘌醇則于肝內代謝之后向尿中排泄。

    苯溴馬隆為苯噻呋喃(benzofuran)衍生物,是目前所用尿酸排泄促進藥中藥理作用最強的一種。以其抑制腎小管的分泌后重吸收作用而提升尿酸排泄功能并減低血清尿酸水平。該藥由肝內藥物代謝酶CYP2C9代謝為具尿酸排泄促進作用的1-OH和6-OH兩種主要藥型而排泄于膽汁。

            苯溴馬隆的副作用出現率一般認為較低,主要表現為胃腸道損害和因其作用機制構成的尿管結石,其對肝臟的損害雖有但卻不多。不過,近年報告有多起造成重癥肝損害的副作用。1994年,Melanie首先報告1例經過4個月的潛伏期后發病,而停藥后獲改善的肝損害患者。日本的重癥肝損害報道始于2000年,Wagayama報道1例經過約5個月的潛伏期后死于劇癥肝炎。同年。厚生省緊急安全性情報披露不能否定同本藥具因果關系的劇癥肝炎8例,內含死亡6例,遂引起廣泛注意。由于重癥肝損害主要發生于開始用藥后6個月內,故在此期間必須監測肝功能,而且對于已具肝損害的患者當予停藥。苯噻呋喃衍生物除苯溴馬隆外還有苯碘達隆(Benziodarose)及苯酰香豆酮(Benzarone),同樣也均可能引起肝損害。

    別嘌醇是目前唯一臨床上應用的尿酸生成抑制藥,作用機制系抑制黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO-D)以降低血中尿酸水平。該酶是作用于嘌呤分解途徑的最終步驟,將次黃嘌呤由黃嘌呤氧化為尿酸之酶,而別嘌醇則抑制此代謝過程。別嘌醇本身可由XO-D所代謝而生成氧嘌醇(oxipurino1),后者亦具強力的XO-D抑制作用。又由于別嘌醇和氧嘌醇皆由腎排泄,當腎損害時其血中濃度會增加。所以,別嘌醇在腎功能低下時宜減量投用。

            別嘌醇的副作用有過敏性血管炎、Stevens-Johnson綜合征、剝脫性皮炎、皮疹、再生障礙性貧血以及肝損害等,近年又有藥物誘發過(超)敏綜合征(drug-induced hypersensitivity syndrome,DIHS)的報道而備受矚目。DIHS同Stevens-Johnson綜合征及TEN型藥疹列為特定藥物引發的重癥型藥疹一種病型。引發DIHS的藥物計有抗痙攣藥卡馬西平、苯妥英、苯巴比妥、唑尼沙胺和柳氮磺吡啶、氨苯砜(DDS)、別嘌醇、美西律、二甲胺四環素(MINO)等,即依原因藥物作抗驚厥藥超敏癥或DDS綜合征、別嘌醇綜合征的報道。DIHS是于用藥2―6周后出現的遷延性藥疹、多臟器損害、發熱、淋巴結腫大、肝功能損害和HHV-6再激活的臨床特征性表現,實際上是藥物變態反應與病毒感染的復合病態癥狀,是緣于起因藥物中間代謝產物所致的變態反應。文獻上的別嘌醇所致重癥肝損害多系并發DIHS病例。日本報道的劇癥肝炎僅為1例,因而詳細情況仍不明了。其他國家已有并發DIHS而死亡的劇癥肝炎報道。此外,別嘌醇所致病例的肝組織學所見有呈肉芽形成者。

    藥物特異體質導致的藥物性肝損害依發生機制區分為變態反應性和遺傳性異常藥物代謝性兩類,前者為藥物活性代謝產物與肝蛋白結合的新生抗原(Neoantigen)獲得抗原性,以肝作為靶位的免疫反應性肝損害,通常多伴有發熱、皮疹、嗜酸粒細胞增多等變態反應癥狀;而后者系以代謝酶等特異性肝毒性代謝產物增多為特征。用藥后至發病的期限,前者為1―5周,后者長短不一,1周~1年。一般認為,苯溴馬隆多為代謝性,別嘌醇則多為變態反應性。近年苯溴馬隆所致遺傳性異常藥物代謝性肝損害以引發劇癥肝炎為特征,并有下述特點:①于開始用藥后經過2個月以上才發??;②自覺癥狀輕微,故對出現黃疸前的肝損害多不被留意發覺;③缺少發熱、皮疹和嗜酸粒細胞增多等變態反應癥狀;④發病之后,轉氨酶水平即迅速降低而總膽紅素檢測值漸增并最終陷入肝衰竭狀態;⑤此類病例罕有呈現DLST陽性者。

    三、典型病例簡介

            病例1  50歲男性。1998年6月30日因急性右膝關節炎由骨外科診斷為痛風(尿酸檢測值9.7mg/d1)。予7月10日開始投用苯溴馬隆及別嘌醇治療。之后關節炎癥狀消失,尿酸檢測值亦改善。但約過6個月后即于1999年1月中旬發現尿色增深,同月22日出現黃疸及肝膽系酶增升而入院。依臨床經過與對上述兩藥的DLST陽性診斷為藥物性肝損害。住院中曾認定有中度肝萎縮及少量腹水,經過保肝和保守治療,迅速取得緩解。

            病例2  78歲女性。2001年7月20日開始采用別嘌醇作抗高尿酸血癥治療。8月25日出現全身倦怠,翌日發生全身紅斑,并伴38℃的發熱和頸淋巴結腫大。29日住入皮膚科,因發現肝腎功能異常轉入內科。臨床診斷為別嘌醇引起的DIHS,于停用該藥并投用激素制劑后癥狀及肝腎功能檢測值獲得改善。但因患者不予合作而未能進行發病3周后的HHV-6檢測。




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