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    痛風發病機理及其藥物治療現狀和展望

    (來源:網站編輯 2020-05-04 18:34)

    文章正文

     

        痛風是由于嘌呤代謝紊亂,血尿酸增高,導致尿酸結晶沉積在關節及關節周圍組織所致的特征性關節炎癥。臨床上以高尿酸血癥、特征性急性關節炎反復發作、痛風結石形成為特點,嚴重者可致關節畸形及功能障礙、急性梗阻性腎病或痛風性腎病。目前,我國痛風患病率在一般人群達0.84%,約有1200萬人,其中95%為男性患者,男女之比約為20∶1;我國高尿酸血癥者約有1.2億(約占總人口的10%),高發年齡男性為50~59歲,女性于絕經期后(雌激素有促尿酸排泄作用)。近年由于我國人民生活水平提高,飲食結構變化,痛風的發病率逐年上升。隨著人們對痛風發病機制的不斷研究,許多痛風的治療藥物也在此過程中不斷被發現。本文就痛風的中西醫發病機理及其藥物治療現狀做一綜述。

    1 痛風的中西醫發病機理

    1.1 痛風中醫發病機理

        自古有“痛風病初起為肝脾同病,日久必累及于腎,致痛風性腎病”之說。中醫痛風之病,關系于肝脾腎之興衰與否。

    1.1.1 痛風與肝的關系

        對于痛風發病機理,朱氏認為“痰濕阻滯于血脈之中,難以泄化,與血相結而為濁瘀,滯留于經脈,則骨節腫痛、結節畸形。”肝藏血,血液的運行和津液的輸布代謝,又有賴氣機的升降出入運動,氣機郁結會導致血液及津液的輸布代謝障礙,從而產生痰濁、瘀血,致痛風。其次,肝具有調節精神、情志活動,疏通氣血,宣清導濁的作用,情志不遂,憂思氣結,氣滯血瘀,或郁怒傷肝,肝氣橫逆犯脾,脾失健運,痰濕瘀內聚,也發為痛風。再有,痛風急性發作期病機以濁毒攻注骨節,正邪劇爭,經絡不通為主,邪毒的滋生,來源主要有三個,其中一個是七情化毒也為痛風發病的要因,如果肝宣清導濁的功能下降,便可至濁毒滋生,附著于關節。此外,肝為罷極之本,具有主管全身筋膜的作用,筋膜是聯結關節、肌肉附著于骨而聚于關節,肝失疏泄,郁而化熱,致濕熱形成,則氣血津液的化生及運行受阻,氣虛、氣滯影響血液、津液的運行,形成停痰瘀血,使筋膜失養,進而使關節腫脹疼痛,阻滯關節筋膜,長時間導致關節變形、僵硬、功能活動喪失。

    1.1.2 痛風與脾胃的關系

        從中醫脾胃經脈的分布來看,脾胃與經脈、關節聯系緊密,濕熱之邪沿著經脈下行,流注于關節,不能及時處理,即可致痛風發生。脾居中州,五行屬土,為后天之本,主運化、主谷水、主濕,又主四肢肌肉?!端貑?middot;厥論篇》曰:“脾主為胃,行其津液者也”;《素問·至真要大論篇》曰“諸濕腫滿,皆屬于脾”; 《景岳全書·卷三十一》曰:“有濕從內生者,以水不化氣,陰不從陽而然也。

        由于脾胃之虧敗,其為證也,在肌表則為發熱,微惡寒,為自汗;在經絡則為痹,為重,為筋骨疼痛,為腰痛不能轉側,為四肢痿軟酸痛。”據醫書所說,脾胃極易導致濕氣的產生,脾的運化水谷精微功能正常,機體消化吸收功能方才健全,才能為生化精氣、血、津液提供養料,使臟腑、經絡、四肢、百骸及筋肉皮毛組織得到充分濡養,從而進行正常的生理功能活動;脾失健運,濕濁就會阻滯四肢關節和經絡而產生腫滿疼痛。由于人民生活水平提高,長期食用高脂肪、高熱量食物,容易使腸胃負擔加重,時間長了,促使脾胃功能下降,濕氣內生,循經流注,脾胃不能及時化解,長久形成痰淤、濁毒,致痛風發生。

    1.1.3 痛風與腎的關系

        痛風病好發于中老年人,中老年人的生理特點是腎氣漸虛,腎藏精主骨,腎虛骨髓不充、骨失所養,易招致外邪侵襲,即腎失氣化、主水失司,使水濕積聚,濁毒內蘊,滯瘀肢節、皮肉而導致四肢關節腫脹疼痛,亦為引起痛風的重要因素。腎為先天之本,五行屬水,主骨生髓,主水液代謝,《素問·逆調論篇》稱: “腎者,水臟,主津液”;《素問·水熱穴論篇》云:“腎者,胃之關也,關門不利,故聚水而從其類也,聚水而生病也”; 《素問·痹論》云: “痹久不去者,內舍其合也”等充分說明,腎與脾胃、與水液、與津液的關系。一旦腎失氣化、主水失司,加之脾胃不能及時化解濕熱,就會使水濕積聚,濁毒內蘊,滯瘀肢節、皮肉而導致四肢關節腫脹疼痛,甚至引發痛風性腎病。

    1.2 痛風西醫發病機理

        痛風的發生受很多因素影響,主要有年齡、性別、地區分布、種族、環境因素、生活方式、體質量、乙醇攝入、疾病、職業、飲食等。據臨床經驗總結,痛風的西醫發病機理主要有兩種:尿酸排泄減少、尿酸生成過多。由于痛風分為原發性和繼發性兩種,下面分別從原發性和繼發性來論述痛風的具體發病機理。

    1.2.1 原發性痛風

        原發性痛風是指在排除其他疾病的基礎上,由于先天性嘌呤代謝紊亂或尿酸排泄減少所致的痛風。原發性痛風由遺傳因素和環境因素共同致病,具有一定的家族易感性,但除1%左右由先天性嘌呤代謝酶缺陷引起外,絕大多數病因未明。

    1.2.2 繼發性痛風

        繼發性痛風是指繼發于腎臟疾病或某些藥物所致尿酸排泄減少、骨髓增生性疾病及腫瘤化療所致尿酸生成增多等原因導致的痛風。繼發性痛風的發病機理:

    (1)尿酸生成增多:

    ①血液病及其化療放療:細胞核破壞過多,核酸分解加速使尿酸來源增加。

    ②長期服用某些藥物:細胞毒性藥物、化療藥物、免疫抑制劑、維生素B12、煙酸等可使內源性尿酸生成增加。

    ③高嘌呤飲食均能導致高尿酸血癥(血脂升高,超重肥胖者及經常食用含高嘌呤海產品明顯高發)。

    ④系統性紅斑狼瘡患者長期使用激素可使血尿酸升高,似乎是產生繼發性痛風值得考慮的重要因素之一。

    (2)尿酸排泄減少:

    ①各種腎臟疾病伴腎功能不全:由于腎功能衰竭致使腎小球濾過率減低,或近端腎小管對尿酸重吸收增加或/和分泌功能減退時,尿酸排泄減少,尿酸滯留體內,有時可使血尿酸達到很高水平。腎功能衰竭為繼發性尿酸排泄障礙的重要原因。

    ②長期服用雙氫克尿塞、利尿酸、速尿、吡嗪酰胺、小劑量阿司匹林、環孢素(腎移植后應用環孢素,患者可引起血尿酸升高,發生痛風,主要機制為環孢素的腎毒性)可抑制尿酸排泄。

    ③慢性中毒:乙醇中毒(飲酒也能升高尿酸水平,乙醇代謝產物乙酸可競爭抑制尿酸的排泄)、鉛中毒、鈹中毒亦能使尿酸排泄受抑制。

    ④各種原因引起的酸中毒:當乳酸或酮酸濃度增高時,腎小管對尿酸的排泄受到競爭性抑制而排出減少(乳酸對尿酸的排泄有競爭性抑制作用,使尿酸排泄少,造成尿酸潴留,進而引起高尿酸血癥)。

        因此,由繼發性痛風的發病機理可知,繼發性痛風常由其他疾病或因用藥不當,導致尿酸生成增多或腎臟對尿酸的排泄減少而形成,但其具體疾病與藥物對腎臟的影響并不完全相同,應分而論之。

        中醫發病機理的闡述是將影響人體發生痛風的一系列因素作為一個整體加以平衡考慮,認為痛風是因為肝、脾功能異常影響腎,腎不能正常疏泄水液津液,致機體代謝紊亂,濕、痰、淤生成,濁毒內生,從而導致痛風;西醫的發病機理主要圍繞尿酸生成增多和尿酸排泄減少展開,從體內分子代謝、酶代謝的角度考察痛風的發病機理,強調腎功能代謝紊亂導致痛風,同時對引起尿酸生成增多的因素進行研究。中、西醫在認識痛風的發病機理中,聚焦點都在人體的腎臟。不同之處在于中醫是以聯系的觀點看痛風,除腎臟與痛風的關系外,還綜合考慮了一系列可能導致腎臟損害的因素,聯系肝脾胃對腎臟的影響,從濕、痰、瘀等各方面闡述了痛風的發病機理;西醫則著重強調腎功能代謝紊亂,從分子生物學的角度探討痛風的發病機理。

    2 痛風的中西藥治療進展

    2.1 痛風中醫藥物治療進展

        中醫藥在痛風的治療上標本兼治,多采用分期論治,辨病與辯證相結合,內治與外治相結合的綜合療法。痛風病因病機在其不同的發展階段各不相同,據臨床表現的不同,各醫家多將本病分為急性發作期和慢性緩解期。辨病施治方面主要針對高尿酸血癥、關節畸形、痛風結節、痛風石隨癥用藥,同時根據發病部位不同,結合引經施藥,充分體現出中醫治療痛風的優勢。

        痛風急性發作期起病急驟,患者多于午夜因劇痛而驚醒,屬中醫痹證范疇,受累的關節紅、腫、熱、痛和活動受限,其病機是濕熱邪毒,郁于關節,氣血運行受阻而致關節發病,夜半居多。最易受累部位是第一跖趾關節,并可伴頭痛、發熱、白細胞增多等全身癥狀,臨床多表現為急性痛風性關節炎。痛風性關節炎其病變在骨,骨為腎所主,治宜清熱解毒、活血通絡、化瘀瀉濁、消腫止痛,故應益腎壯督治其本,少佐健脾和胃。

        目前市場上治療急性痛風的外治藥物主要有麝香祛痛搽劑、金紅止痛消腫酊、海馬舒活膏和六神丸。它們是由活血通經、散瘀止痛的麝香、紅花、龍血竭、云威靈、金鐵鎖、大血藤、海馬、血竭、川芎,祛風除濕的樟腦、獨活、大麻藥、大血藤、云威靈、制草烏、白芷,清熱解毒的冰片、地黃、薄荷腦、大黃藥、虎杖、秦艽、香附、梔子、牛黃、雄黃,及消腫止痛的沒藥、官桂、白芷、蟾酥等藥材組成。用于痛風急性期發作的內治藥物主要為痛風舒片/膠囊、痛風定片/膠囊、檳藿痛風合劑、新簧片、追風透骨丸、益腎蠲痹丸、寒痹停片等,這些藥物都是由具有清熱解毒功效的藥材(如大黃、黃柏、牛黃、水牛角、珍珠層粉、甘草、僵蠶、朱砂等)、利水滲濕的藥材(如車前子、澤瀉、檳榔、白術、赤小豆等)、活血散瘀、祛風通絡的藥材(如川牛膝、秦艽、延胡索、赤芍、淫羊藿、蠶沙、腫節風、紅曲、細辛、青風藤、烏梢蛇、全蝎、蜈蚣、蜂房、雞血藤等)、消腫止痛的藥材(如延胡索、吳茱萸、沒藥、麻黃、制川烏、當歸、地龍、羌活、天麻、桂枝、防風、天南星、尋骨風、葎草等)、溫補腎陽的藥材(如淫羊藿、熟地黃、當歸、鹿銜草等)、健脾和胃的藥材(如紅曲、茯苓、甘松、徐長卿等)組成,用于急性痛風效果明顯,能顯著改善急性痛風性關節炎的病理變化。

        慢性期的痛風癥狀主要表現為存在痛風石、慢性關節炎、尿酸結石和痛風性腎炎并發癥。此時痛風頻繁發作,身體部位開始出現痛風石,隨著時間延長,痛風石逐漸變大。慢性期痛風多為肝腎脾虛,瘀血痰濁痹阻經絡,氣血不暢,治宜補肝益腎,健脾利濕,活血通絡,化瘀瀉濁。目前用于治療慢性期痛風的中成藥品種較少,常用的有痛風定片/膠囊、痛風舒片/膠囊。

        除臨床上常用的中成藥,目前已發現的多種單味中藥都具有一定的降尿酸作用。羅化云臨床研究發現土茯苓、秦皮、車前草有降尿酸作用。潘志等研究發現黃柏、蒼術提取物均具有很好的降尿酸作用。根據陳光亮報道,天葵子、金錢草、澤瀉、防己、豬苓、忍冬藤、木瓜、山慈姑、秦艽、山梔、牛膝、黃芪、雷公藤、青風藤、板藍根、蠶砂、虎杖、茵陳、茯苓、滑石、絡石藤、薏苡仁、地龍、威靈仙等均有降尿酸作用。

        雖然中醫藥對痛風的治療已取得巨大成就:已研制出一些行之有效的中成藥,為臨床和科研指明了方向;多個自擬方經過臨床驗證療效可靠,且針對性強;幾十味有效降尿酸中藥,更有利于合理的選擇用藥。但縱觀近年來的研究,還是存在不少問題,如對痛風病因病機的認識缺乏共識,辨證分型不一致,療效評定角度不一,難以客觀地評價療效;臨床報道雖多,卻缺乏對照組,且大多藥物為自擬方,自擬方藥味較多,給臨床的選擇使用帶來了不便和不必要的浪費。經國家批準的用于治療痛風的中藥品種不多(目前市場上的痛風治療藥物多針對急性發作期,慢性緩解期可用藥物較少),對中藥治療痛風的有效單體成分研究較少,這些都是值得考慮的問題。

    2.2 痛風西醫藥物治療研究進展

        痛風的臨床特點為高尿酸血癥、反復發作的急性單一關節炎、尿酸鈉鹽形成痛風石沉積、痛風石性慢性關節炎,其嚴重者可導致關節活動障礙和畸形,腎尿酸結石,痛風性腎病。高尿酸血癥是痛風最重要的生化基礎,但并不是痛風的同義詞,研究指出約只有5%~18.8%的高尿酸血癥患者最終發展為痛風,但痛風患者在其病程中的某一階段必將有高尿酸血癥的存在。

        痛風的臨床治療需要達到兩個目的:及時控制痛風性關節炎的急性發作;長期治療高尿酸血癥,以預防尿酸鈉鹽沉積造成的關節破壞及腎臟損害。目前,對于痛風與高尿酸血癥的常規治療仍以西藥為主,具體可從以下3個方面考慮進行藥物的選擇:

    (1)針對發病機制的治療藥物:

    ①促尿酸排泄劑:其共同作用機制是阻礙腎小管對尿酸的重吸收,增加尿酸的排出,從而降低血中尿酸的水平。此類藥物有大劑量的水楊酸類藥物、丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴馬龍等。促尿酸排泄藥的最大缺點是能引起尿酸鹽晶體在尿路的沉積,引發腎絞痛和腎功能損害。

    ②抑制尿酸生成劑:別嘌呤醇通過競爭性抑制黃嘌呤氧化酶(XOD),使黃嘌呤、次黃嘌呤不能轉化為尿酸,因而限制了尿酸的生物合成,從而降低血清中尿酸含量。大約2%的患者對別嘌呤醇過敏,出現發熱、皮膚出疹、瘙癢,一旦發生毒性上皮壞死,死亡率可高達80%。

    ③其他的降尿酸藥物。

    (2)針對緩解癥狀的治療藥物:

    ①秋水仙堿:秋水仙堿是典型的有絲分裂毒素,它本身并不影響血尿酸濃度,因此并不能治療高尿酸血癥,但對高尿酸血癥引起的痛風有良好的效果。秋水仙堿曾被列為治療痛風性關節炎急性發作的首選藥,目前仍為治療痛風尤其是重癥急性發作的有效藥物。但由于其治療劑量與中毒劑量十分相近,容易發生中毒,且不良反應多,有惡心、嘔吐、腹瀉、骨髓抑制、肝細胞壞死及神經系統毒性、精子減少、脫發及伸舌樣白癡等,因此用藥限制頗多。

    ②非甾體類抗炎藥(NSAIDs):包括保泰松及其類似物、吲哚美辛、雙氯芬酸及布洛芬、萘普生等。此類藥物對痛風引起的炎癥反應有較好的緩解作用,能迅速而有效地控制痛風性關節炎疼痛癥狀,但能引起胃腸道穿孔、腎臟損傷、充血性心力衰竭等多方面的副作用。

    ③腎上腺皮質激素:如甲基強的松龍。這類藥物屬甾體類藥物,并非是治療高尿酸血癥及痛風的常用藥,只在嚴重急性痛風發作伴有較重全身癥狀,而秋水仙堿或NSAIDs治療無效者或患者不能耐受時才使用,撤藥后易發生“反跳”。

    (3)針對并發癥的治療藥物。

        西醫對痛風的治療多采用秋水仙堿、非甾體類抗炎藥、腎上腺皮質激素、促尿酸排泄藥、抑制尿酸生成藥、免疫抑制劑等治療,雖然短期內能取得良好療效,但易產生成癮性、肝腎毒性和毒副作用。由此可見,西藥治療痛風只治其標不治其本,遠期效果不理想,副作用多,難以達到長期用藥。

    3 結語

        痛風是一種遍布世界的常見病,隨著人們生活水平的提高和環境變化,高尿酸血癥和痛風的發病人數日益增加,了解其發病機制將為今后治療痛風和高尿酸血癥的新藥提供靶點。許多臨床資料表明,痛風的發病年齡出現了低齡化,產生這一現象的重要原因是藥物治療的不及時或不全面,現有藥物的適應癥限制及不良反應的產生,使藥物選擇受限,高尿酸血癥和痛風沒有得到很好的預防和治療。目前,西藥對痛風的治療,無論原發或繼發性,除少數因藥物引起者可停藥而愈外,大多難以根治,還可導致痛風復發和多種并發癥的產生。中醫對痛風的治療有著很好的療效,而且副作用少,通過辨證施治,根據不同的癥狀,提出相應的治法,針對性強,顯示出較大的優勢。中藥配伍,可多環節、多靶點治療痛風,并且能夠減輕單味藥的副作用,對于提高用藥的安全性亦具有重要意義。

        然而,目前用于治療痛風的中成藥品種較少,為數不多的中成藥中多為治療急性痛風性關節炎,治療慢性痛風的中藥屈指可數。因此,結合痛風的中醫發病機理,從調節肝、腎、脾胃功能入手,從中醫藥及天然藥中尋找并開發出療效明確、毒副反應少的抗痛風和高尿酸血癥藥物,尤其是治療慢性痛風的中成藥,對痛風藥物的發展具有重要意義。

     

     


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